新一代P-CAB盐酸凯普拉生单剂量递增Ⅰ期研究结果发布！
2023年9月15日，由复星医药独家商业化的首款国产自主研发的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）盐酸凯普拉生片（商品名：倍稳®）在健康受试者中开展的单剂量递增Ⅰ期研究结果正式在线发表于European Journal of Pharmaceutical Sciences（IF=4.6）1。
2023年2月15日，盐酸凯普拉生获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于十二指肠溃疡（DU）和反流性食管炎（RE）的治疗，成为国内唯一同时获批双适应症的P-CAB，在已发表的十二指肠溃疡的Ⅱ、Ⅲ期研究和反流性食管炎Ⅲ期研究中，20 mg 盐酸凯普拉生治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎的疗效和耐受性得到证实2-4，研究结果支持盐酸凯普拉生用于治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎。本次发表的盐酸凯普拉生单次递增Ⅰ期研究数据，研究选取兰索拉唑作为阳性对照药，同时比较分析了盐酸凯普拉生和兰索拉唑的药代动力学（PK）和药效动力学（PK）特征。
研究设计
本研究为随机、双盲、阳性药/安慰剂对照研究，入组年龄为18 ~45 周岁（含18 和45 周岁）的健康成年受试者，共设5 个盐酸凯普拉生剂量组（5mg、10mg、20mg、40mg、60mg）。前8位受试者都纳入5mg剂量组接受盐酸凯普拉生，后续受试者根据前一剂量组的耐受性情况，依次进入10mg、20mg、40mg、60mg剂量组，每组入组12例受试者以4:1:1的比例随机接受盐酸凯普拉生、30mg兰索拉唑和安慰剂。主要研究终点为单次口服盐酸凯普拉生的安全性和耐受性。次要研究终点为单次口服盐酸凯普拉生的人体药代动力学和药效动力学特征。
研究结果
研究共入组56例受试者，接受盐酸凯普拉生、30 mg 兰索拉唑和安慰剂的受试者研究期间不良事件的发生率分别为32.5%，50.0%，37.5%，严重程度都为轻中度，无严重不良事件发生。单次口服5mg、10mg、20mg、40mg 和60mg盐酸凯普拉生后，其Tmax的中位数为1.25~1.75h，t1/2 均值范围为6.00~7.17h，Cmax（平均值范围：5.83 至 89.3 ng/mL）和AUC0-∞（平均值范围：54.3 至 785 h·ng/mL）随着给药剂量的增加而增加。给予30 mg兰索拉唑后，其Tmax的中位数为1.5h，t1/2均值为2.00h。盐酸凯普拉生的半衰期长于兰索拉唑。
给予盐酸凯普拉生和兰索拉唑后胃酸pH值迅速上升，单次口服兰索拉唑的抑酸效果仅维持约12h，随后逐渐下降，夜间胃酸抑制效果差。盐酸凯普拉生对于胃酸的抑制作用呈现剂量依赖性，40-60
mg 盐酸凯普拉生的抑酸效果强于10-20 mg。单次口服20mg-60mg盐酸凯普拉生16个小时后胃酸pH值仍维持在6以上，同时受试者24小时内胃酸pH值大于3的时间百分比（pH >3 HTR），pH >4 HTR和pH >5 HTR都优于30 mg兰索拉唑。
图1. 服用5mg-60mg 盐酸凯普拉生、30mg 兰索拉唑或安慰剂后，（A）24h内平均胃内pH -时间曲线，（B）48h内平均胃内pH -时间曲线
表1. 口服盐酸凯普拉生、兰索拉唑及安慰剂后，24h及夜间平均胃pH>3、pH>4、pH>5 时间百分比汇总结果
研究结论
健康受试者单次口服5-60mg盐酸凯普拉生的耐受性良好，20 mg剂量下可产生优于30mg 兰索拉唑的稳定、持久的抑酸效果。
审批码：NP-MA-20230921-CN-KEV-00003
参考文献
-
1. Sufeng Zhou, et al. Keverprazan, a novel potassium-competitive acid blocker: Single ascending dose safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Eur J Pharm Sci. 2023 Sep 2;106578. doi: 10.1016/j.ejps.2023.106578.
-
2. Songfeng Chen, et al. The efficacy and safety of keverprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, in treating erosive esophagitis: a phase III, randomised, double-blind multicentre study. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Jun;55(12):1524-1533. doi: 10.1111/apt.16959.
-
3. Nian-di Tan, et al. Efficacy of keverprazan for duodenal ulcer: A phase II randomized, double-blind, parallel-controlled trial. J Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov;37(11):2060-2066. doi: 10.1111/jgh.16000.
-
4. Nian-di Tan, et al. Efficacy and safety of keverprazan compared to lansoprazole in the treatment of duodenal ulcer: a phase III, randomised, double-blind, multicentre trial. Clin Transl Gastroenterol. 2023 May 29. doi: 10.14309/ctg.0000000000000602.
