2022-08-12

防治有道,护国安康 | 首款国产新冠口服药阿兹夫定的前世今生

由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十七次全国感染病学术会议暨第三届国际感染病高峰论坛”于2022年8月11-13日在安徽省合肥市以线上线下相结合的形式召开。会议针对新型冠状病毒感染、临床细菌真菌感染、病毒性肝炎肝病等最新研究进展等进行充分的交流和探讨。


复星医药及真实生物于8月12日在本次大会中召开阿兹夫定专题研讨会,阿兹夫定发明人常俊标教授分享了全新核苷类抗病毒药物研发历程。来自广州市第八人民医院感染病科的蔡卫平主任详细的介绍了阿兹夫定抗HIV的临床研究结果。


以身试药——因为坚持才看到希望



2022年7月25日,河南师范大学常俊标教授作为发明人,由河南真实生物科技有限公司研发,我国首个拥有完全自主知识产权并具有全球专利的1.1类治疗新冠肺炎的小分子口服药物阿兹夫定获批上市。


常俊标教授曾说“不是因为有希望才坚持,而是因为坚持才看到希望“,一种新药的研发,需经历最佳靶点的寻找、先导化合物的确定、候选药物的确定、临床试验、上市,是一个既漫长又及其需要资金支持的过程,任何一个环节都不能出错。在阿兹夫定进入Ⅱ期临床试验后,常俊标教授以身试药以获得第一手数据,探索体内分布代谢。

 

阿兹夫定——结束国内艾滋病患者依赖进口药物史


2021年7月20日,国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。结束了国内艾滋病患者依赖国外进口药物治疗的历史。

蔡卫平教授在会中介绍,


阿兹夫定抗HIV的机制主要在于其可作用于双靶点,强效干预HIV生命周期。其双靶点是指同时抑制核苷类逆转录酶和Vif两个靶点,作为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI),可抑制逆转录酶以及病毒核酸链延长,阻止病毒复制,作为Vif抑制剂,可增加宿主抗病毒因子A3G水平,降低新产生的病毒粒子感染性,进而达到强效抑制HIV复制的作用。





图1:阿兹夫定双靶点联合机制,强效抑制HIV复制


阿兹夫定抗HIV II期临床研究是一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照、剂量探索临床研究。研究结果显示,阿兹夫定治疗12周可显著降低HIV病毒载量。并且,在该临床研究期间,阿兹夫定组及对照组发生的不良事件及不良反应严重程度主要集中在1~2级,均未发生4级不良反应和严重不良反应,亦未发生死亡事件,显示出长期服用阿兹夫定的良好安全性。





图2.阿兹夫定治疗12周可显著降低HIV病毒载量


阿兹夫定II期临床研究表明,其联合逆转录酶抑制剂治疗未接受过抗HIV-1病毒治疗的感染者安全耐受,疗效显著。阿兹夫定也被《2021版中国艾滋病诊疗指南》推荐用于与核苷类逆转录酶抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂联用,治疗高病毒载量(≥105拷贝/ml)的成年患者。


“老药新用”——成就抗击新冠利器


2019年暴发新冠肺炎给人类生命带来了严重威胁,迫切需要研发新的抗病毒药物,而新药的开发是一个耗时长、耗费大且成功率很低的过程,“老药新用”是更快速、更高效地寻找到抗击新冠肺炎的特效药物方法。而阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用,新冠病毒虽然有别于艾滋病病毒,但同属于RNA作为遗传物质的病毒。从此便开启了长达2年的阿兹夫定抗新冠病毒研发历程。


2020年1月,常俊标教授、杜锦发博士确定阿兹夫定抗新型冠状病毒项目立项,河南师范大学作为项目承担单位,常俊标教授作为首席科学家的河南省新型冠状病毒防控应急攻关项目“抗新型冠状病毒的药物筛选“获河南省科技厅立项,而后同年4月获得国家药品监督管理局治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件,开展国内Ⅲ期临床试验,次年获得国外治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件,在俄罗斯及巴西开展Ⅲ期临床试验,于2022年4月,阿兹夫定完成国内外Ⅲ期临床试验,正式揭盲。2022年7月25日,终于迎来具有里程碑意义的一刻,我国首个抗新冠肺炎小分子口服药正式获得附条件批准。





阿兹夫定靶向性强且长效,具有口服剂量低、效果好、副作用小、适应范围广的优势,对新冠肺炎轻症、中症、重症均有效,且对新冠病毒变异株有明显效果。临床试验结果证实,阿兹夫定以每人每日5mg剂量对新冠肺炎患者展现出良好治疗效果,并且对新冠病毒变异株也有很好的疗效。抗病毒药物应当用于感染早期,即在病毒进入人体后复制释放的高峰早期干预,由于该药物在靶细胞内半衰期超过120个小时,是一个长效药物,应国家的要求,阿兹夫定将进行预防新冠肺炎领域的临床试验,有望成为未来预防新冠肺炎的首选药物。


常俊标教授介绍,针对新冠肺炎的药物研究,小分子口服药物有望成为补全新冠疫情防控的最后一块拼图。而会议主席李太生教授也充分肯定了阿兹夫定在抗新冠肺炎中的疗效和安全性。期待这款药物为我国科学防控疫情、保障人民健康提供有力支撑,为全球尽早战胜新冠肺炎疫情贡献攻坚力量。